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醫(yī)療藥物研究進展匯報解讀商務藍色模板

核酸藥物是繼化學藥物和蛋白質藥物之后的第三代藥物，其中 mRNA 疫苗在抗擊新型冠狀病毒中發(fā)揮了重要作用。mRNA 疫苗因其開發(fā)周期短，制備工藝成熟，在應對病毒變異、支持全球供應上具有顯著優(yōu)勢。

環(huán)狀RNA

合成工藝

ADVANCES IN DRUG RESEARCH

環(huán)狀 RNA 在體內(nèi)合成的方式主要是依賴Alu 反向互補序列和 RNA 結合蛋白的反向剪接作用。環(huán)狀 RNA 的體外合成是通過體外轉錄獲得線性 RNA 前體，隨后通過多種方法使得RNA 環(huán)化。

目前 RNA 環(huán)化的方式主要有化學合成法、酶促連接法以及借助內(nèi)含子與外顯子重排策略等，每種方法各有優(yōu)劣。

環(huán)狀RNA

基于Ⅱ類內(nèi)含子的 PIE 策略中經(jīng)過篩選優(yōu)化后的Ⅱ類內(nèi)含子可以使 RNA 高效自剪接成環(huán)且無外顯子序列殘留，而且該反應無需額外提供鳥苷酸和高溫亦可進行，這種方案簡化了環(huán)狀 RNA的成環(huán)反應過程以及原料使用，降低了工業(yè)成本，是理想的工程級別的環(huán)狀 RNA體外合成方案。

環(huán)狀RNA

可表達蛋白

ADVANCES IN DRUG RESEARCH

在真核生物中，mRNA5′端甲基化的帽子結構被認為是翻譯起始必要的元件，環(huán)狀RNA與mRNA 相比，雖然缺少翻譯所需要的帽子結構，但在 1995 年有學者發(fā)現(xiàn)通過添加某些病毒的IRES 序列可以介導環(huán)狀 RNA 翻譯蛋白。

藥物研究進展

2022年

北京大學的魏文勝教授團隊首次研發(fā)出針對新冠肺炎病毒的環(huán)狀 RNA疫苗，該環(huán)狀 RNA 在動物體內(nèi)表達新冠抗原可以有效引起細胞免疫及體液免疫，從而為宿主提供廣譜保護；

且保存在 4、25、37 ℃的環(huán)境下，環(huán)狀 RNA 疫苗表達抗原蛋白的能力均優(yōu)于同類mRNA 疫苗，這也進一步表明了環(huán)狀 RNA 的穩(wěn)定性要優(yōu)于線性 RNA，基于環(huán)狀 RNA 開發(fā)的疫苗相比 mRNA 疫苗在運輸費用和儲藏費用上都有著極大優(yōu)勢。

同年，斯坦福大學的 Chen 等通過優(yōu)化環(huán)狀 RNA 的拓撲結構、非編碼區(qū)、內(nèi)部核糖體進入位點序列和核酸適配體等，極大提高了環(huán)狀 RNA在真核細胞中表達蛋白的效率，為環(huán)狀 RNA核酸藥物替代蛋白藥物提供了可能。

環(huán)狀RNA

藥物的遞送

ADVANCES IN DRUG RESEARCH

遞送系統(tǒng)是保證核酸藥物有效性和安全性的關鍵，其在保護 RNA 結構、增強靶向能力、熱穩(wěn)定性和減少不良反應等方面起到重要作用。2023 年東南大學姚紅紅教授團隊發(fā)現(xiàn)從外泌體中分離得到的 EV-circSCMH1能夠有效促進缺血性腦卒中模型小鼠與恒河獼猴腦血管修復。

環(huán)狀RNA

雖然外泌體目前還不能大規(guī)模應用于體外轉錄環(huán)狀 RNA 的遞送，但其在遞送領域仍有巨大潛力。

展望未來

ADVANCES

核酸藥物因其開發(fā)周期短、藥物成本低、藥效顯著成為臨床用藥和新藥研發(fā)的熱點。其中，環(huán)狀 RNA作為一類攜帶遺傳信息的生物大分子，既可以發(fā)揮其內(nèi)在功能調控轉錄與基因表達，也可以通過表達蛋白來治療因某些蛋白質功能喪失而引起的疾病。

環(huán)狀 RNA 的高穩(wěn)定性、低免疫原性、便于大規(guī)模合成和純化、不易在細胞中引起基因突變等優(yōu)點，使其具有巨大的醫(yī)學應用潛力。

END

藥物研究進展

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